慢性細菌性前列腺炎的治療[朗讀]

前列腺炎是一組臨床綜合徵，已被美國國立衛生研究院 (nih) 分為以下幾個不同的實體：急性細菌性前列腺炎（abp；i 類）、慢性細菌性前列腺炎（cbp；ii 類）、慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合徵（cp/cpps），炎症型（iiia類）和非炎症型（iiib類），以及無症狀的炎症性前列腺炎（iv類）。cbp 是本綜述的重點，其特徵是慢性或復發性泌尿生殖系統症狀，並有證據表明由同一微生物引起的前列腺感染持續至少 3 個月。
臨床表現。
cbp 可發生於任何年齡的男性，但最常見於 50 歲以下的男性 [ 3 ]。患有 cbp 的男性可能會出現反覆/間歇性刺激性排尿症狀（尿頻、尿急和夜尿）、梗阻症狀（猶豫、滴尿、慢流和瀦留）和/或排尿困難。有些人可能會感到會陰、下腹部、睪丸、陰莖疼痛或不適，偶爾還會出現性功能障礙（性高潮障礙和血精症）。也可能出現低燒等全身症狀。前列腺炎的症狀與良性前列腺增生 (bph) 的症狀重疊。之前對門診醫生進行的一項調查發現，排尿困難可將慢性前列腺炎與 bph 區分開來（慢性前列腺炎就診 20%，bph 就診 2%）.一些患有 cbp 的男性在就診時沒有症狀，但有復發性尿路感染 (uti) 的病史。從患有 cbp 的男性尿液中反覆分離出相同的生物體，有時甚至在患者沒有症狀時也是如此。
來自慢性前列腺炎協作研究網絡 (cpcrn) 的 nih 慢性前列腺炎症狀指數 (cpsi) 是經過驗證的問卷，通常用於評估患有慢性前列腺炎的男性的症狀嚴重程度（可在http://www.prostatitis.org/symptomindex.html 獲取） ).儘管它最常用於 cp/cpps 患者，但 nih cpsi 也被研究用於測量患者對 cbp 治療的反應。
流行病學。
在針對 20 至 79 歲男性的基於人群的研究中，前列腺炎的總體患病率約為 8.2%，估計範圍為 2.2% 至 9.7%。前列腺炎約占 18 歲及以上男性所有門診就診的 5%，其中包括 8% 的泌尿科醫生就診和 1% 的初級保健醫生就診 [ 6 ]。在美國，每年估計有 200 萬人次就診診斷出前列腺炎，並且是 18 至 50 歲男性中最常見的泌尿生殖系統診斷。在出現前列腺炎症狀的男性中，僅約 10% 的前列腺液細菌培養呈陽性 [ 7 ]。在患有 abp 的男性中，大約 10% 會發展為 cbp.總體而言，4 % 至 14% 的出現前列腺炎症狀的男性可能患有 cbp
風險因素。
cbp 可在前列腺急性細菌感染髮作後發生。獲得 abp 的危險因素包括易患泌尿生殖系統感染的功能或解剖異常、長期留置和間歇性膀胱導尿以及前列腺活檢。因此，圍手術期抗菌藥物預防適用於所有接受經直腸前列腺活檢的患者（通常在 24 小時內給予氟喹諾酮類藥物）。抗生素耐藥性是經直腸前列腺活檢後 abp 的一個重要危險因素，儘管進行了抗生素預防.此外，與 hiv 感染相關的免疫抑制是令人煩惱的下尿路症狀的危險因素，包括由前列腺感染引起的症狀。
除了 abp 之外，cbp 的風險因素尚未確定。在一項對 480 名患有 abp 的男性進行的回顧性研究中，與從 abp 進展到 cbp 相關的因素是糖尿病、既往操作（即前列腺活檢、導管插入術、尿動力學檢查和前列腺癌發作前 4 周內的經尿道前列腺切除術 (turp)） abp），不接受膀胱造口術來管理 abp，以及導尿術。
微生物學。
cbp 最常見的病原體是革蘭氏陰性桿菌。大腸桿菌引起約 75% 至 80% 的病例。其他常見報道的病原體包括腸球菌屬、腸桿菌科（如奇異變形桿菌、克雷伯菌屬）和非發酵革蘭氏陰性桿菌（如銅綠假單胞菌）。某些生物體，包括葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌屬、沙眼衣原體、解脲支原體、陰道毛滴蟲，生殖支原體、人型支原體和淋病奈瑟菌與 cbp 相關，但由於存在於尿液菌群中，它們代表真正的病原體還是在尿液樣本中檢測到的非病原體仍存在爭議.在這些生物體中，葡萄球菌和鏈球菌已被更廣泛地接受為病原體。衣原體和淋病的潛在致病作用物種得到研究的支持，這些研究發現由這些物種引起的性傳播感染可以感染一些男性的前列腺，導致前列腺特異性抗原 (psa) 水平升高。在具有潛在免疫缺陷的個體（例如感染 hiv 的個體）中，慢性前列腺炎可能由結核分枝桿菌和念珠菌引起，很少見的球孢子菌、皮炎芽生菌、莢膜組織胞漿菌和新型隱球菌可能是原因，但這些通常無痛地出現。
診斷。
cbp 的初步評估應包括病史、前列腺檢查、尿液排尿試驗以及尿液分析和尿液培養。在前列腺檢查中，一些患者可能會注意到前列腺肥大、壓痛、下垂和/或結節。精液分析、psa 水平和經直腸超聲引導下的活檢並非專門用於診斷 cbp。並非所有患者都存在提示感染和炎症的實驗室檢查結果，例如升高的血清白細胞和炎症標誌物。
尿液排尿試驗和培養。
被許多人描述為診斷 cbp 的金標準的傳統排尿測試是 meares-stamey 四玻璃測試。該測試包括在第一杯中收集最初排泄的 5-10 毫升尿液樣本（vb1，尿道樣本），在第二杯中收集中段尿液樣本（vb2，膀胱樣本），數字按摩後任何表達的前列腺分泌物第三個玻璃杯中的前列腺（eps，前列腺樣本），以及第四個玻璃杯中隨後排泄的尿液樣本（vb3，前列腺樣本）。如果僅在前列腺樣本（eps 和 vb3）培養物中鑑定出病原體，或者鑑定出的水平比尿道和膀胱樣本（vb1 和 vb2）培養物的水平高 10 倍，則診斷為細菌性前列腺炎。此外，vb3 中每個高倍視野的白細胞超過 10 個提示 cbp
然而，之前對泌尿科醫師的一項調查表明，四杯試驗可能不會在臨床實踐中經常使用，即使進行了試驗，該試驗的結果似乎對抗生素治療的選擇影響有限。相反，有 cbp 病史和症狀的男性通常接受口服抗生素療程的經驗性治療，如果對抗生素治療有反應，則可以確認 cbp 的假定診斷.然而，經驗性治療對診斷提出了挑戰，因為服用抗生素的人的培養結果可能呈陰性，而且，尚不清楚在停止使用抗生素後應等待多長時間才能獲得培養物以確認治癒。四杯測試的一種更簡單、合理的替代方法是改進的兩杯測試，其中比較按摩後尿液樣本 (vb3) 和按摩前膀胱尿液樣本 (vb2) 的培養物。該測試執行起來不那麼麻煩，並且與 4 玻璃測試具有很強的一致性。
管理。
cbp 治療的基石是使用在前列腺中具有良好組織滲透性的藥物進行口服抗菌治療。在這裡，我們回顧了抗菌劑的選擇和治療持續時間，以及其他治療方案，包括局部注射抗菌劑、手術、慢性抗生素預防和利用噬菌體的新興療法。
口服抗菌治療 抗菌劑滲透到前列腺組織中，在沒有已知的分泌或主動轉運機制的情況下，大概只允許被動擴散穿過循環和前列腺間質之間的屏障 [ 28 ]].因此，允許具有高脂溶性和不結合蛋白質的抗微生物劑實現對前列腺組織和液體的充分滲透。此外，通過藥物的解離常數 (pka) 測量的電離度和從血漿到前列腺液的 ph 梯度也會影響藥物進入和前列腺中的離子捕獲。鑒於前列腺液通常比血漿酸性更強，具有鹼性 pka 的藥物在前列腺液中的電離程度要高於在血漿中的電離程度。因此，這些藥物比具有酸性 pka 的藥物更容易在前列腺中達到高濃度[ 28、29 ]。然而，當前列腺發炎時，前列腺液會變得相對鹼性 [ 18].總體而言，發現對前列腺液和組織具有良好至極佳滲透性的藥物包括氟喹諾酮類、磺胺類、四環素類、大環內酯類、妥布黴素、奈替米星和呋喃妥因 [ 28 ]。同一類藥物實現的前列腺組織滲透可能在一定程度上有所不同。在最近的藥代動力學分析中，磷黴素已顯示在未發炎的前列腺中達到合理的濃度。同樣，哌拉西林-他唑巴坦也被發現可達到足夠的前列腺內濃度。
初步治療。
抗菌藥物的選擇應以分離出的病原體的藥敏試驗和藥物穿透前列腺的能力為指導。氟喹諾酮類藥物具有良好的前列腺滲透性，因此被廣泛認為是一線治療藥物，除非確認或強烈懷疑耐藥性。不同的口服氟喹諾酮類藥物在臨床和微生物學療效和安全性方面具有可比性，這是基於對 2196 名 cbp 患者評估抗生素治療的 18 項隨機試驗的系統評價的綜合證據.本綜述中比較的氟喹諾酮類藥物包括環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星（氧氟沙星的左旋異構體）、洛美沙星和普盧利沙星。這些藥物在給藥 4 至 6 周后，在 6 個月時達到了約 70% 至 90% 的臨床成功率（定義為症狀治癒或改善），病原體根除率在 67% 至 81% 之間 [ 34 ].值得注意的是，在本系統評價中包含的一項非盲隨機試驗中，發現在口服抗生素療法（普盧利沙星）中添加營養補充劑（棕棕（鋸棕櫚）、產孢乳桿菌（一種益生菌）和熊果苷）可改善症狀優於單獨使用抗生素治療。
口服抗生素治療的最佳持續時間尚未明確定義。評估抗生素對 cbp 療效的臨床試驗中使用的持續時間通常為 4 至 12 周 [ 34 ]。歐洲泌尿外科協會 (eau) 建議持續 4 至 6 周。達到根除病原體和防止復發通常需要 6 至 12 周的較長療程，而短於 4 周的療程與較高的復發風險相關。有必要仔細監測長期抗生素治療的潛在不良反應，例如艱難梭菌-相關的腹瀉、肌腱病（肌腱炎和肌腱斷裂，尤其是老年人）和氟喹諾酮類藥物的中樞神經系統毒性。
如果病原體對氟喹諾酮類藥物耐藥，或者如果患者不能耐受長期使用氟喹諾酮類藥物或過敏，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑是一種合理的替代藥物。然而，由於與氟喹諾酮相比，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑在前列腺中的組織穿透效率較低，因此可能需要更長的療程（通常為 6 周或更長時間）才能發揮臨床療效 [ 34 ]。此外，腸桿菌科對氟喹諾酮類和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑的耐藥率不斷增加[ 37、38、39].在這種情況下，應根據藥敏試驗考慮使用 β-內醯胺類藥物（如頭孢菌素）和四環素類藥物（如多西環素）。
然而，這些常用抗生素的用途越來越受到多藥耐藥 (mdr)、產超廣譜 β-內醯胺酶 (esbl) 腸桿菌科細菌發病率上升的限制[ 2、40、41 ]。磷黴素正在成為治療由產生 mdr esbl 的病原體引起的 cbp 的一種選擇。來自回顧性和前瞻性隊列的數據表明，由磷黴素每天 3 克，持續 1 周，然後每 2 天 3 克，持續 6-12 周的口服方案可達到 50% 至 77% 的臨床治癒率，並且mdr 病原體的病原體根除率 >50% [ 42,43].頭孢西丁是由難以治療的產 esbl 病原體引起的 cbp 的另一個考慮因素。在最近一項針對 23 名產 esbl腸桿菌科細菌對氟喹諾酮類和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑耐藥的前列腺炎患者（包括 14 名 cbp 患者）的前瞻性研究中，以頭孢西丁為基礎的抗生素治療達到了 77% 的臨床治癒率（22 名患者中有 17 名患者)，6 個月時病原體根除率為 47%（19 名患者中有 9 名）[ 44 ]。然而，頭孢西丁的使用可能受到其藥代動力學（每 6 小時給藥一次）和誘導 β 內醯胺酶表達的傾向的限制。迫切需要有關磷黴素、頭孢西丁和其他藥物的有效性和安全性的更多數據，以告知治療由 mdr 細菌引起的 cbp
對於沙眼衣原體和生殖支原體等細胞內和性傳播生物體，通常建議使用四環素類藥物（如多西環素、米諾環素）和大環內酯類藥物（如阿奇黴素、紅黴素、克拉黴素），因為它們對這些生物體的有效性及其穿透前列腺的能力[ 33,45 ];其他選擇包括普盧利沙星、左氧氟沙星和氧氟沙星 [34、45 ]。甲硝唑適用於陰道毛滴蟲感染患者[ 33、45 ]。
復發管理。
口服抗生素治療後，25% 至 50% 的患者會復發或復發 cbp ]。復發可能是由於抗菌素耐藥性的發展（由於細菌毒力因素，如生物膜的產生、前列腺的功能或解剖異常、患者不依從治療，以及降低口服抗菌劑生物利用度的藥物相互作用。例如，氟喹諾酮耐藥性已被證明更常發生在前列腺較大或排尿後殘留尿量增加的男性中 [ 48 ]].前列腺結石還可能降低抗菌治療的療效，並促進抗菌素耐藥性的發展。在一個包含 101 名患者的前瞻性隊列中，前列腺結石的存在與微生物根除率較低、抗菌治療後復發率較高以及症狀改善減少有關 [ 49 ]。此外，長期以來一直有人認為，導致抗生素治療難治性 cbp 的細菌可能在受生物膜保護的環境中存活[ 50、51、52 ]。近期研究表明，引起cbp的細菌菌株中有很大一部分能夠產生生物膜，前列腺鈣化也與細菌生物膜鈣化有關[53 ]。產生生物膜的細菌菌株也與較差的治療臨床反應有關 [ 47 ]。此外，儘管抗生素治療時間延長，但精囊中的細菌隔離也可能導致前列腺感染的持續存在或復發 [ 54 ]。
如果發生復發，應重複進行尿培養，如果結果呈陽性，則採用之前對患者有效的口服抗菌藥物進行再治療是合適的（例如，重複氟喹諾酮類藥物治療）[ 17 ]。如果初始治療持續 4 周或更短時間，則可能需要更長的治療時間（例如，6 周或更長時間）才能達到臨床治癒。但是，如果在尿培養中發現耐藥病原體，則應根據藥敏試驗選擇替代藥物。可以考慮前面提到的選擇，如磷黴素和頭孢西丁。還提出了聯合抗生素治療 [ 48,55,56]，但目前支持這種方法的證據有限。產生生物膜的細菌菌株可能需要長期治療方案，尤其是使用能夠達到高細胞內濃度並抑制生物膜產生的抗生素，例如大環內酯類 [ 30 ]。最後，應考慮影像學評估潛在併發症，包括前列腺結石和膿腫[ 49、57 ]。
慢性抗生素預防。
對於似乎對抗生素治療有反應但症狀持續或復發且在停止抗生素治療後尿培養呈陽性的患者，可以使用長期、低劑量的每日預防性抗生素作為抑制療法以防止症狀發作 [ 2,18,58,59 ]。在症狀發作期間進行間歇性抗生素治療是一種替代策略 [ 17,58 ]。儘管目前缺乏支持數據，但在臨床實踐中經常對儘管接受抗生素治療但仍患有持續性或復發性前列腺感染的男性進行慢性口服抗生素抑制 [ 2,18 ]].這種方法似乎普遍有效，只要可以維持抑制 [ 17 ]。合適的選擇包括呋喃妥因、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑、烏洛托品、氟喹諾酮類、頭孢菌素類、四環素類或任何先前對分離的病原體有效的藥物。鑒於這種療法的慢性性質，通常首選副作用較少的藥物 [ 59 ]。根據我們的經驗，許多以前與症狀復發作鬥爭的患者已經通過長期低劑量預防性使用烏洛托品聯合維生素 c 補充劑得到了很好的控制。然而，現有文獻中並未充分記錄甲胺療法預防的長期效用 [ 60 ]。
局部抗菌注射。
一些團體已經提議將抗菌藥物直接注射到前列腺中。與口服療法相比，這種方法可以提高前列腺內的藥物濃度，從而提高臨床和微生物學療效。局部注射還有縮短治療時間的潛在好處，從而降低耐藥性和治療副作用的風險。此外，口服給藥時不能穿透前列腺的抗微生物劑可用於這種靶向易感病原體的方法。在一項針對 50 名 cbp 患者的隨機對照試驗中，隨機接受局部注射的患者與接受肌肉注射的患者相比，症狀評分和細菌根除率顯著改善（治癒率分別為 33.3% 和 5%）[ p <0.05])。[ 61 ]。在 77 名可能患有 cbp 的患者的回顧性隊列中，局部注射抗菌藥物與改善的 nih cpsi 評分相似 [ 62 ]。我們認為，在口服抗菌藥物治療失敗的難治性病例中，局部注射抗菌藥物是一種合理的考慮方法。然而，在建議在臨床實踐中更廣泛地採用之前，需要更多的數據來評估局部注射與口服治療在更大更廣泛的患者樣本中的療效和安全性。
手術干預。
手術在 cbp 治療中的作用仍然有限。一般來說，手術僅適用於口服抗菌藥物治療失敗的難治性病例，尤其是在出現前列腺膿腫或結石等併發症和全身感染後[ 17、18、46、58、59 ]。經尿道去除前列腺組織，通過 turp、根治性 turp 去除腺體直至真包膜，或經尿道前列腺汽化 (tuvp)，可以解決排尿後殘留尿量增加、引流前列腺膿腫和去除前列腺結石窩藏細菌感染 [ 17,18,46,59,63 ]。然而，turp 和根治性 turp 特別具有損傷鄰近器官和後尿道狹窄的風險。在出現復發性膿毒症的極少數情況下，可能需要進行根治性前列腺切除術 [ 46 ]。根治性前列腺切除術包括去除精囊，儘管抗生素治療時間延長，但已發現精囊會隔離細菌導致前列腺感染復發 [ 46、54 ]。
目前，只有有限的數據可用於告知 cbp 手術治療方案的有效性和安全性。最近進行的一項系統評價評估了慢性前列腺炎手術干預的證據基礎 [ 64].該綜述包括 16 項研究（12 個病例系列和 4 篇綜述文章）和總共 131 名接受手術干預的 nih ii 類和 iii 類前列腺炎患者。在這些患者中，110 例接受了電灼 turp 治療，21 例接受了根治性前列腺切除術，其中 6 例通過腹腔鏡方法，4 例通過機器人根治性前列腺切除術，11 例通過常規開放根治性前列腺切除術。幾乎所有患者在手術前都接受過藥物治療，5 名 turp 患者和 12 名根治性前列腺切除術患者也接受過手術干預。在接受 turp 的患者中，78 名患者 (70%) 報告「治癒」，16 名患者 (15%) 改善，16 名患者 (15%) 無變化。在接受根治性前列腺切除術的患者中，20 名患者 (95%) 的前列腺炎症狀完全消失，其餘患者最初沒有症狀，但 4 個月後出現輕度排尿困難。任何納入的研究均未報告術中或術後併發症 [64 ]。雖然這些研究表明手術可能對口服抗生素治療無效的 cbp 患者有益，但仍需要進一步的證據，尤其是來自隨機對照試驗的證據，以及針對 cbp 人群的特定證據，為臨床決策提供信息。
一些作者建議，手術切除受感染的前列腺組織以及局部注射抗菌藥物，應該是 cbp 男性對一線口服抗菌藥物無效的二線治療選擇，慢性口服抗生素抑制可被視為第三種治療方案。-行選項 [ 59 ]。在缺乏確鑿證據的情況下，我們建議在與個體患者共同決策時討論每種選擇的潛在益處和風險（例如，根治性 turp 的組織瘢痕形成）。
噬菌體療法。
鑒於口服抗菌藥物治療後抗菌藥物耐藥性增加和頻繁複發，cbp患者迫切需要新的治療方法。噬菌體療法正在成為由抗生素耐藥生物體引起的 cbp 的一種新型治療選擇。噬菌體療法利用噬菌體，這些病毒可以選擇性地感染和殺死細菌，包括那些對抗生素產生抗藥性的細菌。至關重要的是，噬菌體可以穿透細菌產生的生物膜。如前所述，生物膜可以防止抗生素滲透並促進抗生素耐藥性的發展.最近的數據表明，噬菌體與免疫系統的細胞相互作用，這些相互作用導致免疫調節作用，主要是抗炎作用 [ 69 ]。因此，噬菌體介導的免疫調節作用可能有助於減少所有形式前列腺炎的炎症。此外，根據已證明的噬菌體跨其他實體器官上皮細胞層的轉胞吞作用，有人假設噬菌體可以穿過前列腺的上皮細胞[ 67、70 ]].如果這個假設是正確的，那麼噬菌體可能在阻止前列腺炎症和癌變中發揮重要作用。細菌感染可在前列腺中誘發炎症微環境，進而破壞前列腺上皮細胞的正常分化並導致前列腺癌的假定前驅病變的發展，例如增殖性炎性萎縮和前列腺上皮內瘤變。因此，噬菌體可能通過在前列腺內發揮免疫調節作用，有助於維持前列腺的免疫穩態和預防前列腺癌。
噬菌體治療 cbp 的早期數據是積極的。在一組 27 名先前抗生素治療失敗並在弗羅茨瓦夫噬菌體治療中心接受平均 47 天噬菌體治療的 cbp 患者中，13 名患者 (48%) 在兩次連續的 eps 細菌培養中未檢測到病原體至少相隔 2 周。另外六名患者在一種 eps 培養物中沒有檢測到病原體。對於數量不詳的患者，還提到了顯著減少前列腺炎症狀、改善 nih cpsi 評分、減少 eps 白細胞計數、減少前列腺體積和改善最大尿流率。沒有觀察到明顯的副作用。注意到直腸內噬菌體給藥可獲得最佳結果.在撰寫本文時，噬菌體療法正在一項隨機、安慰劑對照、雙盲臨床試驗中進行評估，該試驗比較了噬菌體療法、抗生素療法和安慰劑對 97 名計劃接受 turp 並伴有 uti 的患者的療效。需要來自該試驗和進一步研究的證據，以告知採用噬菌體療法治療 cbp 和其他類型的 uti
cp/cpps 療法。
由於患有 cbp 的男性和患有 cp/cpps 的男性通常表現出相似的症狀（後者更為普遍），因此我們在此也簡要強調 cp/cpps 的常見管理選項。cp/cpps 在臨床上主要通過排尿症狀和骨盆/會陰疼痛來定義。與 cbp 相比，cp/cpps 的治療選擇不太明確。選項包括 α 受體阻滯劑（如坦索羅辛）、抗生素（如氟喹諾酮類）、抗炎藥、非那雄胺、植物療法和神經調節劑，通常採用多模式方法。非藥物選擇，包括盆底物理治療、社會心理諮詢、針灸和體外衝擊波治療，也可能通過減輕前列腺炎症狀使一些患者受益。
結論。
總之，口服抗菌藥物治療仍然是 cbp 治療的基礎。然而，氟喹諾酮類和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑等常規抗菌劑的用途越來越受到抗菌素耐藥性上升的限制。我們的審查強調明確需要進一步、更明確的證據來證明對常規口服抗菌藥物無效的 cbp 治療方案的有效性和安全性，包括使用磷黴素等替代藥物、直接向前列腺注射抗菌藥物、手術干預等turp、根治性 turp、tuvp 和根治性前列腺切除術、慢性口服抗生素抑制和噬菌體療法。迫切需要此類證據來優化管理難治性 cbp 患者的臨床決策。